Progettazione mirata di agenti per la terapia fotodinamica attivi in condizioni anaerobiche. Caratterizzazione fotochimica e fotofisica nella cellula.
Responsabile Scientifico: Prof. Angelo Albini
Parecchi composti della famiglia dei fluorochinoloni (FC) si usano come antibatterici, altri no perché sotto l’azione della luce possono indurre il cancro. Questo fatto negativo può forse divenire positivo, nel senso che composti della stessa famiglia opportunamente modificati possono venir fotoattivati e attaccare selettivamente il DNA di cellule cancerose.
L’applicazione nella chemioterapia sarebbe vantaggiosa perché sfrutta un’attivazione non tossica (la luce) e, a differenza di altri metodi, non richiede l’ossigeno, presente in concentrazioni più basse nelle cellule tumorali. Questo è l’obiettivo di un programma interdisciplinare di ricerca, che sta ora terminando, rivolto sia agli aspetti chimici che a quelli biologici. Per i primi sono stati preparati e studiati fotochimicamente nuovi FC. In questo modo si è potuto confermare che tutte le molecole con un fluoro in posizione 8 subiscono fotoeterolisi formando un catione arilico, seppure con diversa efficienza. Questo intermedio è estremamente aggressivo, ma stabile in acqua, attaccando piuttosto molecole organiche, per esempio il DNA, per addizione elettrofila o per ossidazione (su un opportuno modello è stato individuato un fotoaddotto alla guanina).
Questi fenomeni avvengono entro circa 100 ns, come si è potuto determinare con misure di fotolisi lampo in cui si evidenziano sia lo stato eccitato di FC che il catione. L’influenza della struttura sul chimismo dell’intermedio è stato studiato attraverso la determinazione dei fotoprodotti, la fotolisi lampo e il calcolo teorico dei percorsi di reazione.
Per quanto riguarda la parte biologica, si è potuto dimostrare attraverso misure al microscopio confocale che in effetti gli FC assumono precise localizzazioni all’interno della cellula (principalmente nei lisosomi) e si è determinato l’effetto sul ciclo di vita della cellula, l’induzione di apoptosi, nonché di lesioni singole o doppie al DNA su linee di cellule cancerogene, attraverso le tecniche opportune e in ogni caso sotto pressione parziale di ossigeno sia normale, sia ridotta.
Queste misure confermano un particolare quadro di danni provocati da FC che formano il catione arilico, anche se altri FC, ad es. alcuni 6-monofluoro derivati,possono causare un danno importante, ma di tipo diverso e verosimilmente con meccanismo diverso. I dati sono in fase di elaborazione e sembrano sorreggere l’ipotesi che i FC si prestino a formare una nuova famiglia di antitumorali fotoattivati, in cui è governabile sia la localizzazione subcellulare che la reattività.